丙肝合并甲狀腺功能異常如何處理？干擾素治療對(duì)甲狀腺功能有何影響
聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療是目前公認(rèn)有效的丙型肝炎標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但約40％的患者應(yīng)用干擾素治療后會(huì)并發(fā)甲狀腺疾病，嚴(yán)重影響了抗病毒治療的進(jìn)行。而抗病毒治療前的甲狀腺功能狀態(tài)又與治療后甲狀腺疾病的發(fā)生密切相關(guān)。因此，《丙型肝炎防治指南》將甲狀腺疾病列為抗病毒治療的相對(duì)禁忌證。武漢協(xié)和醫(yī)院感染科易建華
一、丙型肝炎相關(guān)甲狀腺功能異常
肝臟是甲狀腺激素代謝轉(zhuǎn)化和排泄的主要器官，也是合成甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG）的場(chǎng)所。一方面甲狀腺激素的脫碘作用是由肝臟合成的5’-脫碘酶催化，T4經(jīng)5’-脫碘酶作用轉(zhuǎn)化為T3，肝病患者由于肝細(xì)胞大量受損，而5’-脫碘酶活性降低，使外周組織T4轉(zhuǎn)化為T3減少，因而肝病患者低T3情況多見；另一方面，肝臟病變時(shí)血漿TBG濃度改變，并可能存在T4與TBG結(jié)合的抑制物，使血中結(jié)合型與游離型甲狀腺素比例失調(diào)，反饋調(diào)節(jié)進(jìn)而可能影響甲狀腺激素水平。
Antonelli等對(duì)630例未接受干擾素治療的丙型肝炎患者進(jìn)行甲狀腺激素水平檢查，甲狀腺減少者占13%，甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)陽性率為17%，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性率為21%。因此，HCV感染與自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)的發(fā)生有關(guān)。國內(nèi)有關(guān)研究也表明，約12％的丙型肝炎患者出現(xiàn)甲狀腺疾病，以甲減及亞甲減多見（分別占5.3％、4.5％），也可表現(xiàn)為甲亢（約2.3％）及低T3綜合征。TPO是甲狀腺激素合成的關(guān)鍵酶，是引起AITD的重要抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗TPOAb，后者通過激活補(bǔ)體、ADCC作用敏感的t殺傷細(xì)胞等引起甲狀腺過濾器的損傷，間接抑制甲狀腺激素合成，甲狀腺功能減退的TGAB是甲狀腺過濾器內(nèi)TBG進(jìn)入血液后引起的抗體，TBG水解血液和甲狀腺中TBG減少，T3、T4合成減少。研究發(fā)現(xiàn)丙型肝炎患者TGAb、TPOAb顯著高于正常人群，一方面可能是肝損傷致甲狀腺功能紊亂，引起TGAb、TPOAb升高；另一方面已有文獻(xiàn)報(bào)道丙型肝炎容易誘發(fā)包括AITD在內(nèi)的多種免疫相關(guān)疾病，從而引起TGAb及TPOAb的顯著改變。
慢性丙型肝炎患者甲狀腺疾病的發(fā)生率明顯高于普通人，其臨床類型多樣化，可表現(xiàn)為甲減、亞甲減或甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)，以前兩者更為常見，丙型肝炎患者在抗病毒治療前應(yīng)進(jìn)行甲狀腺激素和甲狀腺自身抗體檢查。
二、干擾素治療對(duì)甲狀腺功能的影響
干擾素對(duì)甲狀腺功能的影響報(bào)道很多。丙型肝炎抗病毒治療過程中，干擾素誘發(fā)甲狀腺疾病的發(fā)生率約為2%-20%。干擾素可增強(qiáng)甲狀腺細(xì)胞MHC-Ⅰ表達(dá)，大劑量的淋巴因子治療可加重原有甲狀腺炎。研究發(fā)現(xiàn)，丙型肝炎治療中干擾素誘發(fā)的AITD患者HLA-A2、B46和Cw7增高；干擾素治療對(duì)于甲狀腺功能的影響與細(xì)胞因子的激活也有關(guān)系。另外，免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因素，如干擾素，可以模擬腎上腺皮質(zhì)激素的作用，促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生類固醇激素，也可以模擬甲狀腺刺激因素，促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞對(duì)碘的吸收，直接抑制甲狀腺激素的合成和釋放。
AITD是干擾素治療過程中最常見的不良反應(yīng)之一。其機(jī)制尚不十分清楚，可能與干擾素誘導(dǎo)自身免疫及生成甲狀腺自身抗體有關(guān)。治療前自身抗體與TGAb、TPOAb陽性和甲狀腺功能異常的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，其機(jī)制可能是干擾素增加細(xì)胞表面MHC-I的表現(xiàn)，解除免疫耐受狀態(tài)，形成TGAb、TPOAb等破壞性抗體的干擾素
三、丙肝合并甲狀腺功能異常異常的處理
盡管《丙型肝炎防治指南》將甲狀腺疾病列為抗病毒治療的相對(duì)禁忌證，但有研究認(rèn)為原甲減不是干擾素治療的禁忌證，繼發(fā)甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的可能性低，即使原甲狀腺功能減退加重，替代治療體的影響也小。治療前甲狀腺腫大、女性和甲狀腺抗體陽性是甲狀腺減少的預(yù)測(cè)因素。原甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥患者，特別是促進(jìn)甲狀腺激素受體抗體(TRAb)陽性患者，認(rèn)為干擾素治療應(yīng)慎重，引起Graves疾病，引起嚴(yán)重代謝障礙，加重患者肝功能異常，治療更加復(fù)雜。治療中新發(fā)病的甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)，必須根據(jù)臨床表現(xiàn)決定治療原則。甲狀腺抗體TGAb、TPOAb是干擾素治療后甲狀腺疾病發(fā)生、發(fā)展的預(yù)測(cè)因素，TRAb對(duì)治療的指導(dǎo)作用沒有報(bào)道，但結(jié)合臨床，TRAb陽性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)者不建議繼續(xù)使用干擾素治療的TRAb陰性者在對(duì)癥治療的同時(shí)，也可以繼續(xù)治療干擾素。
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