近20多年來，隨著我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，酒生產(chǎn)量及人均消耗量均有明顯增加，由飲酒造成的各種危害、酒依賴住院率也隨之增加。

酒精依賴不僅是一個醫(yī)學(xué)問題，而且成為一個社會問題，其對人類的危害僅次于心腦血管疾病和腫瘤列第三位。

酒精依賴是反復(fù)復(fù)發(fā)性腦病，其中樞發(fā)病機(jī)制至今不清楚，涉及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、γ氨基丁酸(GABA)、多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)、阿片肽、谷胺酸、神經(jīng)肽Y(NPY)等神經(jīng)遞質(zhì)的失調(diào)。

1、CRH概述 ? 　　促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)是一個41氨基酸多肽，主要調(diào)節(jié)機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)p自主神經(jīng)系統(tǒng)p內(nèi)分泌反應(yīng)。

CRH作為一個應(yīng)激激素，主要由下丘腦的室旁核的小細(xì)胞分泌，通過下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)調(diào)節(jié)機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)。

而作為肽類中樞神經(jīng)調(diào)質(zhì)，作用于下丘腦外的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，參與多種神經(jīng)內(nèi)分泌功能的調(diào)控。

目前已被克隆的CRH受體有兩種，即CRH1和CRH2受體。

兩者均為G蛋白偶聯(lián)受體，偶聯(lián)GS蛋白，激活此受體使胞內(nèi)cAMP濃度升高。

CRH1受體分布于新皮層p垂體前葉p基底外側(cè)杏仁核p海馬p臂旁核及小腦等，CRH2受體主要分布于皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)如側(cè)間膈p下丘腦室旁核p脈絡(luò)叢、下丘腦腹旁側(cè)核等。

其中CRH1受體與藥物依賴、應(yīng)激和焦慮關(guān)系密切。

而CRH2受體與抑制食欲的作用有關(guān)。

2、急慢性酒精暴露對CRH系統(tǒng)的影響 ? 　　急性或慢性酒精暴露均可影響CRH系統(tǒng)。

急性酒精暴露可以激活HPA軸，如對大鼠單次腹腔注射酒精能使血漿促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和皮質(zhì)酮含量增加，而預(yù)先腹腔注射CRH抗血清能抑制注射酒精引起的血漿ACTH和皮質(zhì)酮的增加，這說明腹腔注射酒精激活HPA軸功能是由CRH介導(dǎo)的。

長期酒精暴露如：給予SD大鼠連續(xù)四周食用含5％酒精液體飼料后血漿皮質(zhì)酮水平較對照組升高，但在戒斷三周后，其血漿皮質(zhì)酮水平較對照組顯著降低，提示HPA軸功能的損害。

另一研究亦得出了相似的結(jié)論，即食用含酒精溶液的飼料的大鼠在戒斷1天-3周內(nèi)血漿皮質(zhì)酮水平較對照組顯著降低。

中樞CRH功能在酒精戒斷后亦可發(fā)生長時間的改變。

如急性戒斷后10-12小時中央杏仁核細(xì)胞外CRH增加了約500％，而另一實驗表明在戒斷1天-3周內(nèi)，大鼠杏仁核、前額皮質(zhì)、海馬胞漿內(nèi)CRH明顯的降低，而在戒斷六周后CRH而卻又明顯的升高。

急性戒斷時中央杏仁核胞外CRH升高說明酒精急性戒斷作為一個應(yīng)激促使CRH釋放增多，而胞內(nèi)CRH含量的降低提示這些腦區(qū)的胞內(nèi)CRH釋放過多。

六周后CRH又明顯的升高提示酒精戒斷后中樞CRH功能長期失調(diào)，由于杏仁核在調(diào)節(jié)機(jī)體應(yīng)激和情緒反應(yīng)有重要作用，在杏仁核的CRH增高說明長期戒斷后機(jī)體對應(yīng)激處于超敏狀態(tài)。

臨床研究亦提示酒精濫用者HPA功能受到抑制。

3、CRH與急慢性酒精戒斷后復(fù)發(fā) ? 　　急慢性酒精暴露均可使中樞CRH系統(tǒng)及HPA軸功能紊亂。

反之，受損的中樞CRH系統(tǒng)及HPA軸亦是酒精依賴的發(fā)病的中樞神經(jīng)機(jī)制之一，特別是戒斷后焦慮與復(fù)發(fā)關(guān)系密切。

CRH與酒精依賴復(fù)發(fā)關(guān)系密切。

如中樞CRH系統(tǒng)介導(dǎo)了酒精依賴大鼠電休克誘導(dǎo)的復(fù)發(fā)行為。

研究發(fā)現(xiàn)無論有無補(bǔ)充外源性皮質(zhì)酮，行雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后酒依賴大鼠使用足電休克的誘導(dǎo)對其復(fù)發(fā)行為均無影響。

研究以應(yīng)激誘導(dǎo)的大鼠酒精依賴復(fù)發(fā)模型檢測相關(guān)核團(tuán)的CRHmRNA表達(dá)發(fā)現(xiàn)，在終紋床核和中央杏仁核表達(dá)升高而在下丘腦室旁核無增加，這說明終紋床核和中央杏仁核的CRH系統(tǒng)介導(dǎo)了復(fù)發(fā)。

CRH介導(dǎo)的足電休克誘導(dǎo)的復(fù)發(fā)亦與中縫核有關(guān)，如在中縫核微注射非選擇性CRH受體阻斷劑d-Phe-CRH能抑制大鼠的足電休克誘導(dǎo)的復(fù)發(fā)行為。

研究者認(rèn)為這與CRH抑制中縫核的神經(jīng)元，從而抑制5-HT的釋放是應(yīng)激誘導(dǎo)的復(fù)發(fā)的可能機(jī)制，而CRH受體阻斷劑起到了去抑制的作用。

進(jìn)一步的研究表明在中縫核微注射非選擇性CRH受體阻斷劑d-Phe-CRH時檢測了中縫核投射相關(guān)腦區(qū)的c-fos，發(fā)現(xiàn)只有中央杏仁核的c-fosmRNA顯著降低，這提示亦與抑制中央杏仁核活動有關(guān)。

戒酒后的焦慮等負(fù)性情緒與復(fù)發(fā)的關(guān)系十分密切。

而中樞CRH的失調(diào)則是戒斷后焦慮的重要機(jī)制。

如上已所述，急性戒斷后與應(yīng)激情緒等密切相關(guān)的核團(tuán)如中央杏仁核、終紋床核CRH釋放均明顯增加，在攝入酒精后回歸正常。

同時實驗研究還發(fā)現(xiàn)酒精急性戒斷后，大鼠焦慮水平增高，而CRH阻斷劑能減輕大鼠的焦慮水平。

如酒精依賴大鼠在急性戒斷后在高臺迷宮開放臂停留的時間明顯縮短，而腦內(nèi)注射CRH受體阻斷劑后，在開放臂的時間明顯延長。

與此同時腦內(nèi)注射非選擇性CRH受體拮抗劑D-Phe-CRH(12-41)能明顯減輕酒精依賴大鼠的戒斷后的自身給藥行為，但對非酒精暴露史大鼠無作用，以上研究表明酒精急性戒斷可以激活中央杏仁核與終紋床核CRH神經(jīng)元，使CRH釋放增加，并且介導(dǎo)了戒斷后焦慮等負(fù)性情緒，從而增加飲酒和復(fù)發(fā)行為。

4、影響CRH系統(tǒng)的治療意義 ? 　　抑制CRH系統(tǒng)的功能可以抑制飲酒行為和減少復(fù)發(fā)。

但另有一些實驗結(jié)果似乎與此結(jié)論有矛盾。

如側(cè)腦室微注射CRH呈劑量依賴性的抑制大鼠的飲酒量[20]似乎提示CRH能抑制大鼠的飲酒行為，但這可能是因為注射CRH后類似于急性應(yīng)激后的厭食反應(yīng)。

因為雖然P大鼠在束縛應(yīng)激時飲酒量下降，但在應(yīng)激后5天內(nèi)P大鼠飲酒精較對照組增多。

對于NP大鼠，在束縛應(yīng)激時及應(yīng)激后飲酒量沒有明顯變化，而在15-35天后飲酒量明顯的較對照組升高。

CRH基因缺陷小鼠的在酒精與水自由選擇時飲酒量是正常小鼠的兩倍，可能因為CRH基因缺陷小鼠的尿皮質(zhì)素(urocortin1)表達(dá)代償性增加，而尿皮質(zhì)素作為CRH家族成員之一，亦可能在介導(dǎo)應(yīng)激中發(fā)揮作用。

但這些理論不能解釋一些現(xiàn)象，如高酒精選擇性大鼠在下丘腦、杏仁核、皮質(zhì)CRH表達(dá)水平均較正常大鼠為低[23]。

可見，CRH對飲酒行為的影響機(jī)制是復(fù)雜的，并非簡單的促進(jìn)或抑制飲酒行為，其機(jī)制還有待于進(jìn)一步的研究。

5、小結(jié) ? 　　酒精可損害CRH系統(tǒng)的功能，使之發(fā)生適應(yīng)性改變，并使兩者的關(guān)系失衡。

同時，動物實驗研究亦證明CRH亦可影響嚙齒類動物的飲酒行為。

由此可見，CRH作為調(diào)節(jié)機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)的因子，在酒精依賴的病理生理機(jī)制中特別是在酒精依賴的戒斷與復(fù)發(fā)有十分重要的作用。

因為CRH和NPY的失調(diào)是戒酒后焦慮關(guān)系密切，而焦慮與復(fù)發(fā)密切相關(guān);因此CRH可作為酒精依賴抗復(fù)發(fā)有吸引力的靶標(biāo)。